Prateći nauku van VEGF-a
Autor: Dr Jovan Milić, oftalmolog, OB Nikšić
Vlažna forma senilne degeneracije žute mrlje (wet age related macular degeneration eng. - w-AMD), dijabetesni otok žute mrlje ( diabetic macular edema eng. - DME) i okluzija centralne retinalne vene ( retinal vein occlusion eng. - RVO) predstavljalju vodeće uzročnike poremećaja vida u razvijenim zemljama (1). Svaki od ovih poremećaja se karakteriše postojanjem otoka u žutoj mrlji, kojeg uzrokuju različiti patofiziološki mehanizmi. Kod w-AMD dolazi do stvaranja neovaskularizacije na nivou sudovne opne tj. horoideje ( choroidal neovascularisation eng. - CNV) koja dovodi do proboja Bruchove membrane i posljedičnog nakupljanja sub i intraretinalne tečnosti iz ovih fragilnih krvnih sudova (2). Kod DME kao posljedica dugotrajne i neregulisane hiperglikemije dolazi do inflamacije, oksidativnog stresa i hipoksije što u krajnjem rezultira slomom mirkovaskulature i formiranjem edema uslijed ekstravazacije tečnosti (3).
Kada govorimo o otoku žute mrlje kod RVO, on nastaje kao posljedica akutne okluzije glavnog stabla ili njenih grana, posljedične ishemije i neperfuzuje koja u krajnjem rezultira otokom (4).
Dakle vidimo da u svim navedenim patogenetskim mehanizmima imamo slom normalne mirkovaskulature i moguće formiranje novih, fragilnih krvnih sudova, a kao glavna molekularna osnova ovog procesa do sada je bio prepoznat vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A), novije studije ukazuju da drugi ključni patogogenetski faktor predstavlja angiopoetin-Tie put, koji u sadejstvu sa VEGF-A igra glavnu ulogu u ovim patološkim procesima.
Angiopoetini predstavljalju grupu faktora rasta (Ang-1,2,3,4) koji imaju važnu ulogu u razvoju krvnih sudova kako u fiziološkim tako i u patološkim uslovima. U cijeloj grupi ovih faktora rasta najbolje su istraženi Ang-1 i Ang-2, dok uloga Ang-3 i Ang-4 faktora još nije u potpunosti razjašnjena.
Ang-1 faktor se kod ljudi sreće u nekim tkivima i ćelijama uključujući glatke mišiće i pericite. Novija istraživanja ukazuju da ga srećemo u pericitima krvnih sudova horoideje kao i u neuronima koji okružuju krvne sudove koji se nalaze u raznim slojevima mrežnjače, prvenstveno u ganglijskom sloju i unutrašnjem nuklearnom sloju. Ang-1 je snažan agonist Tie-2 receptora (5). Tie receptori (Tie -1 i 2) su transmembranski tirozin kinazni receptori koji su gotovo eksluzivno eksprimirani na ćelijama endotela iako postoje neki dokazi da se sreću i kod hematopoetskih ćelija(6). Ang-1 i Tie - 2 veza dovodi do stabilizacije vaskulaturne mreže uslijed pozitivnog molekularnog efekta na: 1. veze izmedju endotelnih ćelija (prvenstveno stabilizacija kadherina u tim vezama) i 2. aktinski citoskelet. Na ovaj način se izbjegava gubitak endotelnih ćelija u brojnim patološkim stanjima uključujući i one kod kojih dominira eksprimiranje proangiogenestkih faktora i inflamatornih citokina (7).
Nasuprot Ang-1 faktoru, Ang-2 faktor je ushodno regulisan u proinflamatornim stanjima poput hipoksije i/ili hiperglikemije i njegova uloga u ovim stanjima dovodi do nishodne regulacije Ang-1/Tie-2 veza dovodeći do do destabilizacije endotela i na taj način koneskutivno i do povećane vaskularne permeabilnosti (8).
U fizioloskim uslovima imamo veću zastupljenost Ang-1 faktora, koji je kao što je rečeno, snažan agonist Tie-2 receptora za razliku od Ang-2 faktora koji je u ovim uslovima prisutan u manjoj mjeri i predstavlja slabog agonistu za Tie-2 receptor. U slučajevima hipoksije i inflamacije dolazi do “angiogenetske promjene” tj. porasta koncentracije Ang-2 faktora koji sada postaje kompetitivni antagonist za Tie-2 receptor dovodeći do endotelne destabilizacije (9,10). Takođe, u nekim studijama je dokazano da se prekomjerna ekspresija Ang-2 faktora sreće i u staklastom tijelu kod pacijenata sa navedenim bolestima (11).
Razvojem antiVEGF ljekova, došlo je do revolucije u tretmanu gore navedenih oboljenja, i u ovom trenutku ljekovi iz ove grupe predstavljalju standard u terapiji.
Kao prvi lijek iz ove grupe koji je bio u odobren 2004 god. treba izdvojiti pegaptanib (Macugen, Eyetech, Inc., New York, NY). On se vezuje za neke VEGF-A izoformu i pokazao je svoj pozitivni efekat kod svih formi wAMD (12) .
Nakon njega biva odobren ranibizumab (Lucentis, Genentech, Inc., South San Francisco, CA), i on je prvi agens koji vezuje sve VEGF-a izoforme. Osim sto je dao superiorne rezultate u terapiji wAMD bio je i prvi lijek koji je odobren za tretman DME (13) . Takođe, ovaj lijek je pokazao i svoj pozitivni efekat u tretmanu proliferativne dijabetesne retinopatije gdje je u mnogim slučajevima doveo do regresije promjena i prelaska u neproliferativnu retinopatiju, isto tako, pozitivni efekti su uočeni i pri tretmanu pacijenata sa horioidalnom neovasularizacijom kod degenerativne miopije (14) .
Aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY) predstavlja sljedeću generaciju ljekova koja osim VEGF-A faktora blokira i placentarni faktor rasta (PGF). Iako je pokazao efikasnost uporedivu sa ranibizumabom glavna prednost ovog lijeka je prosječno doziranje na 8 nedjelja nakon 3-5 mjesečnih “loading” doza (15), što predstavlja manje opterećenje terapijom kako za pacijenta tako i za zdravstveni sistem u poređenju sa ranibizumabom.
Brolucizumab (Bevy, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ) je najskorije odobren antiVEGF agens za wAMD koji je pokazao uporedive rezultate sa afliberceptom.
Kao što je rečeno u ovom trenutku antiVEGF ljekovi koji blokiraju VEGF-A i PGF prestavljalju osnovu i standard terapije eksudativnih bolesti žute mrlje ali podaci iz prakse tj. rezultati obično nijesu u saglasju sa rezultatima prezentovanim u objavljenim, kontrolisanim kliničkim studijama, a uzrok slabijih rezultata leži u nekim od sljedećih faktora:
Problem suboptimalnog doziranja, koji nastaje kao posljedica neophodnog čestog javljanja pacijenata kako na kontrole tako i terapiju, što predstavlja veliki teret za pacijenta, njegovu porodicu, ljekara i cjelokupni zdravstveni sistem, što u kranjem dovodi i do slabijih rezultata terapije (16). Kao jedan od potencijalnih rješenja predstavljaju dugodjelujući ljekovi, pri čemu neki od potencijalnih mehanizama djelovanja su veliki molekuli dugog vremena eliminacije, formulacije sa postepenim otpuštanjem, uređaji sa kontinuiranim doziranjem i genska terapija (17,18) .
Takođe, jedan od prepoznatih problema koji dovodi do suboptimalnih rezultata je zasićenje VEGF-A blokadom, tada ni povećanjem doze lijeka ne postižemo dalje poboljšanje (19). Potencijalno rješenje ovog problema prestavlja targetiranje drugog puta patogeneze uz VEGF-A blokadu, i tu na scenu stupa dualna inhibicija i ljekovi zasnovani na njoj.
U pretkliničkim studijama na murinskim modelima kod kojih je indukovan razvoj CNV-a, dokazano je da dualna inhibicija je efektivnija od obje monoterapije, bilo da je bilo u pitanju blokada VEGF-A ili Ang-2 faktora (19).
Kao autor ovog članka želio bih da pogledam preko horizonta na uzbudljivu mogućnost genske terapije u terapiji wAMD. Za sada u fazi I i II kliničkog ispitivanja imamo ljekove koji se baziraju na subretinalnoj administraciji molekula koji su moćni endogeni inhibitori VEGF-A poput sFLT-1 molekula (20).
Uzimajući u obzir sve bolje i temeljnije razumijevanje Ang/Tie puta nemam sumnju da će se uskoro pojaviti i lijek iz domena genske terapije koji će upravo ciljati i ovaj krak patogneskog mehanizma u kombinaciji sa VEGF putem.
Na kraju vidimo da je antiVEGF terapija u zadnjih skoro 20 godina iz temelja promjenila kako terapiju tako i razumijevanje makularnih eksudativnih bolesti. I pored ovakvog napretka svjesni smo realnih ograničenja ove terapije, ali isto tako možemo da zaključimo da se otkrivanjem novih puteva u patogenezi, kao i načina blokade tih puteva razvojem novih ljekova poput ljekova sa dualnom inhibicijom, umnogome približavamo prevazilaženju ograničenja i postizanju optimalnih rezultata na zadovoljstvo naših pacijenata i nas kao ljekara.
Reference:
1. Flaxman SR, Bourne RRA, Resnikoff S, et al. Global causes of blindness and distance vision impairment 1990-2020: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2017 Dec;5(12): e1221-e1234.
2. Mitchell P, Lieu G, Gopinath B, et al. Age related macular degeneration. Lancet. 2018 Sep 29;392(10153):1147 - 1159.
3. Campochiaro PA. Molecular pathogenesis of retinal et choroidal vascular deseases. Prog Retin Eye Res. 2015 Nov; 49:67-81.
4. Khayat M, Williams M, Lois N. Ischemic retinal vein occlusion: characterising the more severe spectrum of retinal vein occlusion. Sure Ophthalmol. 2018 Nov - Dec; 63(6):816-850.
5. Saharinen P, Eklund L, Alitalo K. Therapeutic targeting of the angiopoetin-TIE pathway. Nat Rev Drug Discov. 2017 Sep;16(9):635-661.
6. Batard P, Sansilvestri P, Scheinecker C, et al. The Tie receptor tyrosine kinase is expressed by human hematopoetic progenitor cells and by a subset of megakaryocytic cells. Blood. 1996 Mar 15;87(6):2212-2220.
7. Gavard J, Patel V, Gutkind KS. Angiopoetin-1 prevenst VEGF-induced endothelial permeability bz sequestrier Src through media. Dev Cell. 2008 Jan;14(1):25-36.
8. Parish SM, Mammoto T, Schultz A, et al. Excess circulating angiopoetin-2 may contribute to pulmonary vascular leak in sepsis in humans. PLoS Med. 2006 Mar;3(3):e46.
9. Makinde T, Agrawal DK. Intra and extravascular transmembrane signalling of angiopoetin-1-Tie2 receptor in health and disease. J Cell Mol Med. 2008 Jun;12(3):810-828.
10. Kim M, Allen B, Korhonen EA, et al. Opposing actions of angiopoetin-2 on Tie2 signalling and FOXO1 activation. J Cain Invest. 2016 Sep 1;126(9):3511-3525.
11. Loukovaara S, Robciuc A, Holopainen JM, et al. Ang-2 upregulation correlates with increased levels of MMP-9, VEGF, EPO and TGFbeta1 in diabetic eyes undergoing vitrectomy. Acts Ophthalmol. 2013 Sep;91(6):531-539.
12. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr., Feinsod M, Guyer DR; VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004;351:2805–16.
13. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, et al; RISE and RIDE Research Group. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthal- mology. 2012;119:789–801.
14. Lucentis [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2018.
15. Eylea [package insert]. Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceu- ticals, Inc.; 2019.
16. Varano M, Eter N, Winyard S, Wittrup-Jensen KU, Navarro R, Heraghty J. Current barriers to treatment for wet age-related macular degeneration (wAMD): findings from the wAMD patient and caregiver survey. Clin Ophthalmol. 2015;9:2243–50.
17. Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, et al; The Port Delivery System with ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the randomized phase 2 Ladder clinical trial. Ophthalmology. 2019;126:1141–54.
18. Al-Khersan H, Hussain RM, Ciulla TA, Dugel PU. Innovative therapies for neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin Pharmacother. 2019;20:1879–91.
19. Foxton RH, Unless S, Gruner S, et al. Efficacy of simultaneous VEGF-A/ANG-2 neutralisation in suppressing spontaneous choroidal neovascularisation. EMBO Mol Med. 2019 May;11(5).
20. Rakoczy EP, Mango AL, Lai CM, et al. Three Year follow-up phase 1 and 2a rAAV.sFLT-1 sub retinal gene therapy trials for exudative age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2019 Aug;204:113-123.
M-ME-00000474