Poslije kardiovaskularnih bolesti i onkološke patologije, dijabetes melitus (DM) je treća najopasnija nozologija na globalnom nivou.
Najznačajnije komplikacije organa vida kod dijabetes melitusa su lezije retine i krvnih sudova, kao što su dijabetička retinopatija (DR) i dijabetički makularni edem (DMO), što dovodi do gubitka vida i invaliditeta kod radno sposobnih pacijenata.
Proučavanje DR počelo je 1856. godine, kada je austrijski oftalmolog, Eduard Jaeger, prvi put upotrijebio oftalmoskop za skiciranje fundusa pacijenta sa dijabetesom.
Najznačajniji uzroci razvoja i progresije DR i DMO su trajanje dijabetesa, visoki nivoi glikemije, visoki krvni pritisak i poremećeni metabolizam lipida. Ostali faktori rizika uključuju starost pacijenta, tip dijabetesa, sistem zgrušavanja krvi, nefropatiju i nisku fizičku aktivnost.
Hronična hiperglikemija, koja rezultira brojnim patofiziološkim vezama biohemijske i hemodinamske geneze, inicijalni je faktor u razvoju DR.
U suštini, razvoj DMO je povijezan sa akumulacijom tečnosti u međućelijskom prostoru neuroepitela usljed narušavanja unutrašnje hemato-retinalne barijere i neslaganja između izlaza tečnosti i sposobnosti pigmentnih epitelnih ćelija da je reapsorbuju.
Rezultati su pokazali da je tokom 10 godina posmatranja, 20% pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i 25% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 razvilo DMO.
Uopšteno govoreći, pacijenti sa T2DM imaju veći rizik od makularnog edema od pacijenata sa T1DM. Takođe, važno je napomenuti da incidencija DMO raste sa povećanjem težine DR, dostižući 70% u proliferativnoj fazi ove komplikacije.
DM – dijabetes melitus; DR – dijabetička retinopatija; DMO – dijabetički makularni edem; VEGF – vaskularni endotelni faktor rasta
Reference:
1. Bikbov M.M., Fayzrahmanov R.R Macular edema as a manifestation of diabetic retinopathy. Diabetes mellitus. 2017;20(4):263–269. https://doi.org/10.14341/DM8328
2. Demidova T., Kozhevnikov A. A. Diabetic retinopathy: history, current management approaches, promising views on prevention and treatment. Diabetes mellitus. 2020;23(1):95–105.
3. Zaynullina S.A., Fayzrakhmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Diabetic macular oedema, clinic, diagnosis (literature review). East-West. 2012. p.275.
4. Astakhov Yu.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal Clinical Guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular edema – 2013.
5. Daruich A, et al., Mechanisms of macular edema: Beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar;63:20–68.
6. Shin E.S. et al., Diabetes and retinal vascular dysfunction. J Ophthalmic Vis Res. 2014 Jul–Sep;9(3):362–73.
7. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 372(13):1193–1203, 2015.
8. White NH, Sun W, Cleary PA. Effect of prior intensive in type 1 diabetes on 10-year progression retinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents. Diabetes. 2010; 59: 1244–1253.
9. Klein R, Klein BE, Moss SE et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984; 91: 1464–1474.
10. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmology. – 1986. – Vol. 73, No. 7. – P. 989–997.
Očekuje se da će bolesti retine povezane sa dijabetesom postati epidemija u narednim decenijama. Već sada, incidencija dijabetes melitusa, a samim tim i incidencija bolesti retine, naglo je porasla.
U svijetu ima 93 miliona ljudi sa dijabetičkom retinopatijom (DR) i 21 milion sa dijabetičkim makularnim edemom (DMO), ali očekivani porast incidencije dijabetesa povećaće prevalenciju DMO na 100 miliona slučajeva do 2030. godine.
Prema WESDR epidemiološkoj studiji, sa trajanjem dijabetes melitusa (DM) tipa 1 dužim od 20 godina, incidencija DR dostiže skoro 100%, sa potpunim gubitkom vida kod svakog tridesetog pacijenta.
U slučajevima dijabetesa tipa 2 (DM2), oko 2/3 pacijenata boluje od DR oko 20 godina nakon početka bolesti, pri čemu se petina pacijenata javlja u proliferativnoj fazi.
DMO se klinički identifikuje u biomikroskopiji fundusa kao zadebljanje retine ili prisustvo čvrstih eksudata unutar područja jednakog jednom prečniku optičkog diska centriranog u fovei.
Čvrsti eksudati nastaju difuzijom kroz zidove mikroaneurizmi i proširene segmente plazma kapilara i njihovim taloženjem u retini.
Postoje fokalni, difuzni, mješoviti i ishemijski oblici DMO.
Odvojeno, može se izdvojiti „klinički značajan makularni edem (CSMO)”, koji se koristi kao standard za određivanje indikacija za početak laserskog liječenja. Koncept CSMO uključuje sledeće promjene:
- Zadebljanje retine u području od 500 μm u centru makule;
- Prisustvo tvrdih eksudata u zoni od 500 μm u centru makule u kombinaciji sa zadebljanjem retine (isključujući rezidualne čvrste eksudate nakon povlačenja makularnog edema);
- Zadebljanje retine od najmanje jednog prečnika optičkog diska kada je odvojeno od centra makule unutar jednog prečnika diska.
Takođe, primjenjuje se klinička klasifikacija DMO koja uzima u obzir samo stepen zahvaćenosti centra makule u patološkom procesu.
Standardni oftalmološki pregled uključuje: vizometriju, biomikroskopiju, tonometriju i oftalmoskopiju sa visoko-dioptrijskom asferičnim sočivom ili Goldmann kontaktnim sočivom. Rade se i dodatni testovi da bi se identifikovao puni opseg anatomskih promjena u retini koje su karakteristične za DMO.
- Optička koherentna tomografija (OCT) vizualizuje cistična područja i naslage čvrstih eksudata, i omogućava procjenu obima edema, odnose slojeva retine, integritet spoljašnje hematoretinalne barijere i indirektnu procjenu stepena ishemije. OCT se može koristiti za skrining, klasifikaciju, praćenje i evaluaciju efikasnosti liječenja DMO.
- OCT angiografija (OCTA) pruža nove mogućnosti za brzu i neinvazivnu procjenu krvnih sudova makule. OCTA vizualizuje krvne sudove u površinskom i dubokom pleksusu, identifikuje mikroaneurizme i procjenjuje stepen ishemije.
- Fluoresceinska angiografija (FAG) omogućava procjenu krvnih sudova retine, detektujući promjene kao što su mikroaneurizme, intraretinalne mikrovaskularne abnormalnosti i neovaskularizacija, a takođe pokazuje stepen transudacije kroz patološki izmijenjene krvne sudove.
Reference:
1. Leasher JL, et al. Global Estimates on the Number of People Blind or Visually Impaired by Diabetic Retinopathy: A Meta-Analysis from 1990 to 2010. Diabetes Care. 2016; 39:1643-9.
2. Yau JWY, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2012; 35: 556-564.
3. Astakhov Y.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal clinical guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular oedema – 2013.
4. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: report on the data of the federal register of diabetes. – 2017. – Vol. 20. – No. 1. – P. 13−41.
5. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 73, № 7. - P. 989-997.
6. Early. Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 2. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema// Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, № 7. - P. 761-774.
7. International Council of Ophthalmology, Guidelines for Diabetic Eye Care, 2017.
8. Eye health and diabetes. Guidance for Healthcare Professionals. IDF and the Fred Hollows Foundation. – Brussels, Belgium. – 2017. – 40 pages.
9. Ophthalmology: National Guidelines/Ed. S.E. Avetisov, E.A. Yegorov, L.K. Moshetova, V.V.Neroev, Kh.P. Takhchidi. – 2nd Edition – Moscow: GEOTAR-Media, 2018. – 904p. – (“National Guidelines” series).
10. International Council of Ophthalmology. Guidelines for Diabetic Eye Care. 2017. – 40 p.
11. American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Patterns Committee. Preferred Practice PatternR Guidelines. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation. San Francisco, CA: AAO (2005). Dostupno na: http://www.aao.org/ppp.
12. Schields М.В. Glaucoma in diabetic patients / Ocular problems in diabetes mellitus //Blackwell Scientific Publ. – Boston. – 1992. – P. 307-319.
Trenutno, anti-VEGF ljekovi su prva linija terapije za dijabetički makularni edem (DME) koji zahvata centar makule.
Prevencija igra važnu ulogu kod DME - skrining i identifikacija faktora rizika (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, dislipidemija), jer dovodi do usporavanja progresije dijabetičke retinopatije (DR) i dijabetičkog makularnog edema (DME).
U prisustvu klinički značajnog DME, preporučuju se intravitrealne injekcije inhibitora angiogeneze ili glukokortikosteroida (GCS) u obliku implanta za intravitrealnu primjenu moguće u kombinaciji sa laserskom retinalnom koagulacijom (LRC)
Trenutno, anti-VEGF ljekovi su prva linija terapije za DME koji zahvata centar makule.
Laserska retinalna fotokoagulacija je glavni oslonac u liječenju DME od ranih 1980. godina. Najveća oftalmološka studija koja je potvrdila efikasnost LRC kao tretmana za dijabetičku makulopatiju bila je ETDRS studija.
Fokalna laserska koagulacija retine može se koristiti za DME bez centralnog zahvatanja. FLC se ne primjenjuje na lezije unutar 300-500 µm od centra makule. Laserska koagulacija sprečava dalji gubitak vida, ali ne poboljšava vid.
Intravitrealna primjena GCS u obliku implantata preporučuje se kod pacijenata sa DME otpornim na inhibitore angiogeneze i lasersko liječenje, posebno u slučajevima pseudofakije.
Kada se primjenjuju intravitrealni inhibitori angiogeneze ili GCS u obliku implantata, treba uzeti u obzir potencijalni rizik od komplikacija, kao što su infektivni i neinfektivni endoftalmitis, jatrogena katarakta, hemoftalmus, ablacija retine, povišen intraokularni pritisak i druge.
U prisustvu DME trakcijske geneze, kao i kod proliferativne DR komplikovane organizovanim hemoftalmusom, trakcijske (ili trakciono-regmatogene) ablacije retine sa zahvatanjem makularnog područja, preporučuje se hirurško liječenje - vitrektomija.
Postoje dokazi o efikasnosti vitrektomije sa uklanjanjem unutrašnje limitirajuće membrane (ILM), što doprinosi značajnoj regresiji edema retine u makuli, stabilizaciji, a u nekim slučajevima i poboljšanju funkcija vida.
Vitrektomija sa uklanjanjem ILM utiče samo na jednu kariku u patogenezi DME, stoga je preporučljivo koristiti je u kombinaciji sa drugim vrstama liječenja DME.
Uprkos dokazanoj efikasnosti postojećih anti-VEGF agenasa, česte posjete klinici i ciklične injekcije stvaraju veliko opterećenje prilikom lijećenja i značajno utiču na rezultate metode u realnoj kliničkoj praksi, a što se danas smatra ključnim problemom antiangiogene terapije. Pored toga, pacijent i zdravstveni sistem se suočavaju i sa drugim izazovima tokom terapijskog ciklusa:
- potreba za redovnim praćenjem relativno kratko trajanje terapijskog efekta postojećih ljekova;
- mogućnost razvoja tahifilaksije ili rezistencije na ponovljene intravitrealne injekcije;
- ograničena dostupnost tretmana zbog visokih troškova;
- moguće komplikacije i slučajevi loše podnošljivosti terapije.
Zbog svega navedenog, potraga za novim metodama liječenja se nastavlja, a glavni cilj je povećati trajanje terapijskog efekta uz održavanje ravnoteže između efikasnosti i bezbjednosti.
Reference:
1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: report on the federal register of diabetes // Diabetes mellitus. - 2017. - Vol. 20. - No. 1. - P. 13−41.
2. Zainullina S.A., Faizrakhmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Diabetic macular edema, clinical picture, diagnosis (literature review). East-West. 2012. p.275.
3. Astakhov Yu.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal clinical guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular edema – 2013.
4. Leasher JL, et al. Global Estimates on the Number of People Blind or Visually Impaired by Diabetic Retinopathy: A Meta-Analysis from 1990 to 2010. Diabetes Care. 2016; 39:1643-9.
5. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: pathophysiology, screening, and novel therapies. Diabetes Care.2003;26(9); 2653-2664.
6. White NH, Sun W, Cleary PA. Effect of prior intensive in type 1 diabetes on 10-year progressionretinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents. Diabetes. 2010; 59: 1244-1253.
7. Klein R, Klein BE, Moss SE et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984; 91: 1464-1474.
8. Funatsu H., Noma H., Mimura T. et al. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009;116(1): 73-79.
9. Early. Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 2. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, No. 7. - P. 761-774.
10. Cohen SR, Gardner TW. Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema. Developments in ophthalmology. 2016; 55:137-146.
11. Shields M.V. Glaucoma in diabetic patients / Ocular problems in diabetes mellitus //Blackwell Scientific Publ. – Boston. – 1992. – P. 307-319.
12. International Council of Ophthalmology. Guidelines for Diabetic Eye Care. 2017. – 40 p.
13. American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Patterns Committee. Preferred Practice PatternR Guidelines. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation. San Francisco, CA: AAO (2005). Dostupno na: http://www.aao.org/ppp. .
14. Diabetic Retinopathy PPP 2019, Diabetic retinopathy and diabetic macular oedema pathways and management: UK Consensus Working Group 2020, EURORETINA 2017
15. Wang W, Lo AC. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(6). pii:E1816.
16. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med372(13):1193-1203, 2015.
17. Instructions for medical use of the medicinal product Lucentis®, LSR-004567/08, amended on 15.06.20
18. Instructions for medical use of the medicinal product Eylea®, LP 003544-170419, amended on 05/28/20
19. State Register of Medicines, [Electronic resource] 07/16/2021 URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
20. Aderman CF, Garg SJ, Intravitreal anti-VEGF injection treatment algorythms for DME, [Electronic resource] 07/16/2021 URL: https://retinatoday.com/pdfs/0717RT_Cover_Garg.pdf
21. AAO, Treat-and-Extend Strategy, Is There a Consensus? [Electronic resource] 07/16/2021 URL: https://www.aao.org/eyenet/article/treat-extend-strategy-is-there-consensus
22. ETDRS, Ophthalmology, 1991 May;98(5 Suppl):741-56. doi: 10.1016/s0161-6420(13)38009-9
23. International Council of Ophthalmology, Guidelines for Diabetic Eye Care, 2017.
24. Ophthalmology: national guide / ed. S.E. Avetisov, E.A. Egorov, L.K. Moshetova, V.V. Neroev, Kh.P. Takhchidi. – 2nd ed. – M.: GEOTAR-Media, 2018. – 904 p. – (Series “National Guidelines”).
25. Saharinen P et al, Nat Rev Drud Discov 2017; 16(9):635-661
26. Panos GD, Lakshmanan A, Dadoukis P, Ripa M, Motta L, Amoaku WM. Faricimab: Transforming the Future of Macular Diseases Treatment - A Comprehensive Review of Clinical Studies. Drug Des Devel Ther. 2023 Sep 18;17:2861-2873.
27. Heier JS, et al. Lancet. 2022;399(10326):729-40.
28. Wykoff CC, et al. Lancet. 2022;399(10326):741-755.
29. Regula JT et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265–88.
30. Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2019;11(5):e10666.