(AMD) je hronična progresivna multifaktorska bolest koju karakteriše degenerativni proces u retinalnom pigmentnom epitelu (RPE), Bruchovoj membrani i horiokapilarisima centralnog fundusa sa sekundarnim zahvatanjem neuroepitela (NE). AMD je vodeći uzrok gubitka centralnog vida kod osoba starijih od 60 godina. AMD je prvi put opisao Otto Haab 1885. godine.
Pokazano je da je razvoj AMD povezan sa starenjem. Prema podacima iz istraživanja Beaver Dam Eye Study, stopa otkrivanja AMD povećala se sa 4,2% za osobe starosti 43–54 godine na 46,2% za osobe starije od 75 godina. Incidencija AMD je u porastu, sa očekivanih 288 miliona pacijenata sa AMD širom svijeta do 2040. godine. Socijalni i medicinski značaj ove patologije nastaje usled brzog gubitka centralnog vida i gubitka opšte produktivnosti.
- Starost – bolest se javlja u dobi od 50 i više godina
- Pušenje udvostručuje rizik od AMD. Prestanak pušenja smanjuje rizik od AMD
- Etnički faktor. AMD pogađa Evropljane češće nego druge etničke grupe
- Porodična anamneza. Genetski faktori
- Arterijska hipertenzija i abnormalnosti lipida
- Niska koncentracija antioksidanasa u serumu
Što se tiče patogeneze, AMD je hronični degenerativni proces u RPE, Bruchovoj membrani i horiokapilarisu. U patogenezi, ulogu igraju reakcije peroksidacije lipida, inflamacija, disfunkcija komplementa, deficiti odbrambenog mehanizma i drugi faktori.
Glavne patogenetske veze AMD mogu se podijeliti u sledeće grupe:
- faktori razvoja (najvažniji su hipoksija, stanjivanje kapilara i promjene u oksidativnim reakcijama)
- okidački faktori (najvažniji su disfunkcija RPE, druza, oštećenje Bruchove membrane)
- poremećaj lokalnog imunološkog sistema
Postepeni razvoj ovih faktora dovodi do početka patološkog procesa i formiranja AMD.
Poznavanje patogenetskih mehanizama bolesti i savremenih pristupa terapijskom ciklusu omogućiće poboljšanje ishoda liječenja i smanjenje rizika od sljepila i invaliditeta kod pacijenata sa AMD.
Reference:
1. Federal clinical guidelines approved by the Russian Ministry of Health. “Macular degeneration is age- related”.
2. Richard David Semba, Handbook of Nutrition and Ophthalmology, Springer Science & Business Media, 2007, P.163.
3. Klein R. et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam eye study / Ophthalmology. – 2002. – Vol. 109. No. 10. – P. 1767–1779.
4. Wong W. L. et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and metaanalysis/ The Lancet Global Health. – 2014. – Vol. 2. No. 2. – P. 106–116.
5. Neroev, V. V. Russian Observational Epidemiological Non- Interventional Study of Patients with Wet Age- Related Macular Degeneration / V.V. Neroev // Russian Journal of Ophthalmology. – 2011. – No. 2. – S. 4–9.
6. Friedman D. S. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States / Arch ophthalmol. – 2004. – Vol. 122. No. 4. – P. 564–572.
7. Velilla S. et al. Smoking and age-related macular degeneration: review and update / Journal of ophthalmology. – 2013. DOI: 10.1155/2013/895147
8. Rudnicka A. R. et al. Age and gender variations in age-related macular degeneration prevalence in populations of European ancestry: a meta-analysis / Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119. No. 3. – P. 571–580
9. Ratnapriya R., Chew E. Y. Age-related macular degeneration—clinical review and genetics update / Clinical genetics. – 2013. – Vol. 84. No. 2. – P. 160–166.
10. Chakravarthy U. et al. Clinical risk factors for age- related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis / BMC ophthalmology. – 2010. – Vol. 10. No. 1. – P. 31.
11. Erke M. G. et al. Cardiovascular risk factors associated with age-related macular degeneration: the Tromso Study / Acta ophthalmologica. – 2014. – Vol. 92. No. 7. – P. 662–669
12. Tomany S.C. et al. Risk factors for incident age- related macular degeneration: pooled findings from 3 continents / Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. No. 7. – P. 1280–1287.
13. Nita M. et al. Age-related macular degeneration in the aspect of chronic lowgrade inflammation (pathophysiological parainflammation)/Mediators of inflammation. – 2014. DOI: 10.1155 / 2014/930671
14. Bibkov M.M., Fayzrahmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Age-related macular degeneration. – M: April, 2013. – 196 p.
Starosna degeneracija makule (AMD) je hronična progresivna multifaktorska bolest koju karakteriše degenerativni proces u pigmentnom epitelu (PE), Bruhovoj membrani i horiokapilarisu centralnog fundusa sa sekundarnom lezijom neuroepitela (NE) i glavni je uzrok gubitka centralnog vida kod starijih osoba.
Tipični znaci AMD uključuju:
- Druze
- Promjene u retinalnom PE
- Geografska atrofija (GA)
- Horoidalna neovaskularizacija (CNV)
- Nema promjene
- mali broj malih druza (prečnik < 63 mikrona)
- više malih druza,
- mali broj druza srednje veličine (prečnika 63 do 124 mikrona), ili
- početne promjene u retinalnom PE;
- mnogo druza srednje veličine,
- najmanje jedna velika druza (prečnik ≥ 125 mikrona), ili
- žarišta geografske atrofije (GA) koji ne zahvataju foveju;
Karakteriše se jednim ili više od sledećeg (ako nema drugih uzroka):
- lezije geografske atrofije (GA) koje zahvataju centralno područje oka
- makularna neovaskularizacija sa različitim manifestacijama (odvajanje NE i/ili PE, edem NE, krvarenja, solidni (lipidni) eksudati i drugo, formiranje ožiljno-atrofičnih promjena)
Identifikacija pacijenata sa znacima AMD, rješavanje pitanja taktike za dalje ispitivanje i liječenje u zavisnosti od stadijuma bolesti.
- Oftalmoskopija (od grčkog ophtalmos – oko i skopeo – gledati, posmatrati) je metoda ispitivanja unutrašnjih slojeva oka uz pomoć posebnih instrumenata (oftalmoskop i posebna sočiva), koja omogućava procjenu retine, optičkog diska i krvnih sudova očnog dna, i služi kao glavna, savremena dijagnostička metoda patologije očnog dna.
Oftalmoskopija pod midrijazom je neophodna za otkrivanje ranih znakova AMD
Postoji direktna i indirektna oftalmoskopija.
- Biomikroskopija je metoda pregleda očnog dna koja uključuje upotrebu špalt lampe zajedno sa asferičnim sočivima visoke dioptrije (+ 60,0, + 78,0, + 90,0 dioptrija) ili kontaktnim sočivima (kao što su Goldmanovo sočivo sa tri ogledala ili panfundus sočiva).
Može se dobiti uvećana stereoskopska slika očnog dna. Optimalna metoda oftalmoskopije za dijagnozu AMD
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.315
- Veličina: < 63 μm (odgovara ½ prečnika vene na ivici optičkog diska).
- Oblik: pravilan okrugao.
- Granice: jasne.
- Boja: žućkasta.
- Lokacija: makula, periferija, pojedinačne, višestruke.
- Veličina: 63 do 124 mikrona (ne više od prečnika vene na ivici optičkog diska).
- Oblik: nepravilan okrugao.
- Granice: zamagljene.
- Boja: žućkasta, blijeda.
- Lokacija: makula.
- Veličina: 63 do 124 mikrona (ne više od prečnika vene na ivici optičkog diska)
- Oblik: nepravilan okrugao
- Granice: zamagljene
- Boja: žućkasta, blijeda
- Lokacija: makula, zadnji pol oka
Lični podaci E.Yu. Zubkova
Početne promjene u retinalnom pigmentnom epitelu (PE):
- Područja dispigmentacije, svjetlija od okolnih retinalnih žarišta sa nepravilnim konturama, nepravilnog oblika (strelica)
Početne promjene u retinalnom pigmentnom epitelu (PE):
- Područja dispigmentacije, svjetlija od okolnih retinalnih žarišta sa nepravilnim konturama, nepravilnog oblika (strelica)
Fotografija u boji očnog dna lijevog oka. Sopstveni podaci
- Područja depigmentacije su svijetla područja sa jasnim konturama (bijele strelice), sa velikim vidljivim horoidnim sudovima (plave strelice) koja ne zahvataju fovealnu oblast.
Fotografija u boji očnog dna desnog oka. Sopstveni podaci
- Područja depigmentacije su svijetla područja sa jasnim konturama (bijela strelica), gdje se mogu vidjeti veliki horoidni sudovi (plave strelice) koji zauzimaju fovealnu jamu.
Nagahisa Yoshimura, Masanori Hangai OCT Atlas ISBN-13 978-3-642-38624-4 ISBN 978-3-642-38625-1 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-38625-1
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija u boji očnog dna lijevog oka: makula pokazuje veliki PE prečnika približno četiri puta većeg od optičkog diska. Vidljiv je urez na gornjem temporalnom rubu ablacije (bijela strelica). Vjerovatno mjesto neovaskularne membrane.
- Fotografija u boji očnog dna lijevog oka: neurosenzorna ablacija (plava strelica), krvarenje (crna strelica), brojne velike druze (bijele strelice)
Nagahisa Yoshimura, Masanori Hangai OCT Atlas ISBN-13 978-3-642-38624-4 ISBN 978-3-642-38625-1 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-38625-1
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija u boji očnog dna lijevog oka: neurosenzorna ablacija (plava strelica), krvarenje (crna strelica).
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija u boji očnog dna desnog oka: makula pokazuje izbjeljivanje retine zbog edema (plava strelica).
- Tvrdi eksudati se vide iznad donje temporalne arkade na ivici zone retinalnog edema (žuta strelica).
- Krvarenje (crna strelica).
Kolar, P., 2013, 'Classification and Clinical Features of AMD', in G. L. Giudice (ed.), Age-Related Macular Degeneration - Etiology, Diagnosis and Management - A Glance at the Future, IntechOpen, London. 10.5772/53762.
- Fotografija u boji očnog dna lijevog oka: diskoidni ožiljak
Color Atlas & Synopsis of Clinical Ophthalmology Wills Eye Institute: Retina
- Fotografija u boji očnog dna lijevog oka: diskoidni ožiljak
- Potvrda dijagnoze AMD.
- Diferencijalna dijagnoza.
- Određivanje stadijuma AMD.
- Određivanje daljih strategija liječenja i učestalosti praćenja.
- Određivanje prognoze vida u zavisnosti od otkrivenog stadijuma bolesti.
- Identifikacija znakova makularne neovaskularizacije (MNV) i dokaza aktivnosti eksudativne MNV.
- Određivanje indikacija za antiangiogenu terapiju.
- Procjena efikasnosti liječenja: promjene u aktivnosti MNV tokom liječenja.
- Odabir antiangiogenog režima liječenja i odabir antiangiogenog lijeka na osnovu kliničkih dokaza.
- Detekcija znakova makularne atrofije, procjena prognoze vida.
Mogućnosti i razlike u odnosu na ambulantnu fazu.
- Biomikroskopija pomoću sočiva velike dioptrije
- Fotoregistracija
- Fundus autofluorescencija
- OCT, OCTA
- Angiografija sa bojama (fluorescein, indocijanin zeleni)
Biomikroskopija je metoda pregleda očnog dna koja uključuje upotrebu špalt lampe zajedno sa asferičnim sočivima velike dioptrije (+ 60,0, + 78,0, + 90,0 dioptrija) ili kontaktnim sočivima (Goldmanovo sočivo sa tri ogledala ili panfundus sočiva) Mogućnost dobijanja uvećane stereoskopske slike očnog dna. Optimalna metoda oftalmoskopije za dijagnozu AMD.
Fotoregistracija očnog dna predstavlja snimanje slike retine oka pomoću prenosne ili stacionarne digitalne retinalne kamere. Kamera vam omogućava da napravite digitalni snimak ili seriju slika očnog dna. Funduskopske slike mogu se koristiti za skrining bolesti retine i optičkog nerva, analizu dinamike bolesti i procjenu efikasnosti terapijskih ciklusa, uključujući i putem sistema vještačke inteligencije. Slike očnog dna čuvaju se u bazi podataka instrumenta i mogu se priložiti individualnom kartonu pacijenta u medicinskim informacionim sistemima, što omogućava procjenu i poređenje stanja retine u svim fazama posmatranja i liječenja.
Fundus autofluorescencija (FAF) je neinvazivna metoda pregleda zasnovana na sposobnosti fluorofora (lipofuscina) da emituju svjetlost određene talasne dužine pod uticajem laserskog zračenja.
Metoda se koristi u multimodalnom pristupu u dijagnostici bolesti retine i optičkog nerva. Fundus autofluorescencija može detektovati promjene koje nijesu vidljive oftalmoskopijom i indirektno sugerisati funkcionalni retinalni pigmentni epitel.
Optička koherentna tomografija (OCT) je neinvazivna i visoko precizna metoda pregleda za dobijanje slike poprečnog presjeka tkiva koje se ispituje in vivo. Pruža mogućnost vizualizacije retinalne strukture i horoidee na mikroskopskom nivou (1–15 mikrona).
OCT trenutno predstavlja „zlatni standard“ u dijagnostici i praćenju AMD. Strukturna OCT prikazuje simptome AMD, indirektne znake neovaskularnih membrana i tomografske znake njihove eksudativne aktivnosti.
Angiografija sa bojama (fluorescentna angiografija, angiografija sa indocijanin zelenim) ostaje „zlatni standard“ za dijagnostiku neovaskularne AMD.
Direktna vizualizacija makularnih neovaskularnih membrana moguća je pomoću brzo razvijajuće neinvazivne metode optičke koherentne tomografije-angiografije.
Optička koherentna tomografija angiografija (OCTA) Metoda se zasniva na identifikaciji pokretnih krvnih oblika u sudovima tokom skeniranja očnog dna sa naknadnim formiranjem mape vaskularnog korita.
Pomoću OCTA, moguće je vizualizovati kako opštu sliku vaskularnog korita, tako i izolovanu sliku vaskularnih pleksusa, novoformiranih krvnih sudova i abnormalnih vaskularnih struktura.
U trenutnoj fazi razvoja oftalmologije, neophodno je koristiti multimodalni pristup u dijagnostici i praćenju AMD kako bi se optimalno procijenio stadijum bolesti, otkrila njena progresija i obezbijedilo blagovremeno upućivanje na antiangiogenu terapiju, kao i da bi se procijenila efikasnost liječenja.
Uprkos napretku u poboljšanju metoda za dijagnostifikovanje AMD, njeno liječenje i dalje ostaje prilično složen problem.
Prva intravitrealna injekcija antiangiogenog lijeka izvršena je još 2000. godine. Od tada su intravitrealne injekcije anti-VEGF-a revolucionarizovale liječenje bolesti retine i trenutno predstavljaju „zlatni standard“ liječenja za pacijente sa neovaskularnom (vlažnom) AMD 1.
Intravitrealne anti-VEGF injekcije mogu značajno smanjiti rizik od sljepila i poboljšati vidnu oštrinu kod pacijenata sa nAMD.
Izgledi terapije direktno zavise od njenog pravovremenog započinjanja i pridržavanja optimalnom režimu injekcija zasnovanog na redovnom praćenju. Sprečavanje smanjenja vidne oštrine, čak i u odsustvu njenog poboljšanja, treba smatrati pozitivnom dinamikom u poređenju sa prirodnim tokom bolesti.
Fokalna laserska koagulacija očnog dna preporučuje se pacijentima sa vlažnom AMD u slučaju ekstrafovealne lokacije horoidalne neovaskularizacije (CNV) i nemogućnosti intravitrealne primjene inhibitora angiogeneze za uništavanje CNV.
Fotodinamička terapija se preporučuje za vlažne oblike AMD, uključujući polipoidnu horoidalnu vaskulopatiju (PCV), otpornu na liječenje inhibitorima angiogeneze, sa ciljem indukcije okluzije patoloških krvnih sudova.
Za pacijente sa ranom AMD, specijalno liječenje nije preporučeno 5 . Preporučuje se propisivanje ljekova: vitaminskih i mineralnih kompleksa koji sadrže lutein i zeaksantin, kao i polinezasićenih masnih kiselina – za pacijente sa srednjom težinom AMD, ili u prisustvu kasne AMD na drugom oku kako bi se smanjio rizik od progresije bolesti u kasni stadijum i stabilizovale funkcije vida.
Prema kliničkim smjernicama za liječenje pacijenata sa AMD, prva linija terapije za vlažni oblik je intravitrealna primjena inhibitora angiogeneze sa učestalošću injekcija u skladu sa uputstvima za upotrebu korišćenog ljeka.
Ranibizumab je fragment humanizovanog antitijela na vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A). Selektivno se vezuje za VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), sprječavajući njegovu interakciju sa receptorima na površini endotelnih ćelija, što dovodi do supresije neovaskularizacije i proliferacije endotelnih ćelija.
Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein koji se sastoji od fragmenata ekstracelularnih domena humanih VEGF receptora spojenih sa Fc regionom humanog imunoglobulina G. Djeluje kao rastvorljivi "mamac" receptor koji vezuje VEGF-A i placentni faktor rasta sa većim afinitetom od njihovih prirodnih receptora i na taj način može inhibirati vezivanje i aktivaciju ovih povezanih VEGF receptora.
Brolucizumab je humanizovani fragment antitijela sa jednim lancem koji se vezuje sa visokim afinitetom za različite izoforme VEGF-A (posebno VEGF110, VEGF121 i VEGF165), čime sprječava vezivanje VEGF-A za njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Inhibiranjem vezivanja VEGF-A, brolucizumab inhibira proliferaciju endotelnih ćelija, čime se smanjuje patološka neovaskularizacija i smanjuje vaskularna permeabilnost.
Faricimab je prvo i jedino bispecifično antitijelo koje cilja dva patogenetska puta (Ang-2 i VEGF-A) za liječenje nAMD i DME. Faricimab pruža održivo poboljšanje vidne oštrine i rani anatomski efekat kod preko 60% pacijenata u roku od 16 nedjelja liječenja*
Uprkos uspjehu anti-VEGF terapije, pridržavanje čestim rasporedima injekcija i čestim kontrolnim pregledima prilično je teško za starije pacijente i njihove porodice, a takođe predstavlja značajan teret za zdravstveni sistem zbog čestih posjeta i stalnog praćenja pacijenata. Ovo rezultira visokim opterećenjem liječenja koje pogoršava rezultate metode u kliničkoj praksi iz stvarnog života i danas se smatra ključnim problemom antiangiogene terapije. Alternativne opcije liječenja sa dužim intervalima između injekcija mogle bi smanjiti opterećenje i za pacijente i za ljekare, te poboljšati pridržavanje terapiji.
Trenutno, AMD i dalje predstavlja socijalno značajan problem, budući da je glavni uzrok gubitka vida među pacijentima starije starosne grupe. Zahvaljujući modernim istraživačkim metodama, naučnici mogu detaljnije proučavati patogenezu bolesti, što će nesumnjivo pomoći u formiranju glavnih pravaca daljih naučnih razvoja. Potraga za novim terapijskim ciljevima i stvaranje strategija liječenja usmjerenih na maksimiziranje intervala između injekcija, kao i razvoj novih tehnologija poput genske terapije i personalizovanog pristupa liječenju pacijenata, smanjiće opterećenje liječenja i poboljšati njegove funkcionalne ishode u realnoj kliničkoj praksi.
*Kod 63% pacijenata sa nAMD u 112. nedjelji sa faricimabom 6,0 mg primijenjenim do svih 16 nedjelja (objedinjeni podaci iz studija TENAYA i LUCERNE); kod 62% pacijenata sa DME u 96. nedjelji sa faricimabom 6 mg primijenjenim do svih 16 nedjelja (objedinjeni podaci iz studija YOSEMITE i RHINE).
Reference:
1. Drolet DW, Nelson J, Tucker CE, et al. Pharmacokinetics and safety of an anti-vascular endothelial growth factor aptamer (NX1838) following injection into the vitreous humor of rhesus monkeys. Pharm Res 2000;17:1503–10
2. Federal clinical guidelines approved by the Russian Ministry of Health. "Age-related macular degeneration".
3. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Five-year results from randomized clinical trials /Archives of ophthalmology. – 1991. – Vol. 109. – P. 1109–1114.
4. TAP Study Group. Improvement after Verteporfin therapy / Archives of ophthalmology. – 2003. – Vol. 121. – P. 415.
5. Grassmann F. et al. Deep Learning Algorithm for Prediction of Age-Related Eye Disease Study Severity Scale for Age-Related Macular Degeneration from Color Fundus Photography / Ophthalmology. – 2018. – Vol. 125. No. 9. – P. 1410-1420.
6. Age-Related Eye Disease Study Research Group A randomized, placebocontrolled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 / Archives of ophthalmology. – 2001. – Vol. 119. No. 10. –P. 1417.
7. Zajac-Pytrus HM et al. The dry form of age-related macular degeneration (AMD): the current concepts of pathogenesis and prospects for treatment / Adv Clin Exp Med – 2015. – Vol. 24. No. 6. – P. 1099-1104.
8. Carrasco J. et al. Real-World Effectiveness and Real-World CostEffectiveness of Intravitreal Aflibercept and Intravitreal Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Studies / Advances in Therapy – 2019. DOI: 10.1007/s12325-019-01147-6
9. Nguyen CL et al. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age related macular degeneration: a meta-analysis of randomized controlled trials /BMC Ophthalmology – 2018. – Vol. 30 No. 18(1). – P.130.
10. CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular agerelated macular degeneration / New England Journal of Medicine – 2011. –Vol. 364. No. 20. – P. 1897-1908
11. Sarwar S. et al. Aflibercept for neovascular age-related macular degeneration./ Cochrane Database Syst Rev. 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD011346.pub2
12. State Register of Medicines, [Electronic resource] 07/16/2021 URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
13. Khanani AM SIERRA-AMD: A Retrospective, Real-World Evidence Study of Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration in the United States / AM Khanani, A. Skelly, V. Bezlyak et al. // Ophthalmol. Retina. – 2020. – Vol. 4, No. 2. – P. 122–133.
14. Instructions for medical use of the medicinal product Lucentis®, LSR-004567/08, amended on 15.06.20
15. Instructions for medical use of the medicinal product Eylea®, LP 003544-170419, amended on 05/28/20
16. Panos GD, Lakshmanan A, Dadoukis P, Ripa M, Motta L, Amoaku WM. Faricimab: Transforming the Future of Macular Diseases Treatment - A Comprehensive Review of Clinical Studies. Drug Des Devel Ther. 2023 Sep 18;17:2861-2873