Bookmarking is available only for logged-in users.

Registrujte se Prijavite se
Onkologija
Onkogene mutacije kod NSCLC

Pored histologije, somatske genske promjene igraju ključnu ulogu u određivanju terapijskog ciklusa za pacijente sa NSCLC. Ove promjene poznate su kao onkogene pogonske mutacije, koje pokreću normalne ćelije da postanu kancerogene.

Pogonske mutacije javljaju se u genima koji regulišu ćelijsku proliferaciju i signalne proteine preživljavanja. One pružaju ćelijama karcinoma prednost u rastu i ne nalaze se u nekanceroznim ćelijama. Tipično, tumor nosi samo jednu pogonsku mutaciju tokom vremena.

Prevalencija ovih genomskih promjena varira među populacijama i zemljama. Prema smjernicama NCCN (Nacionalne sveobuhvatne mreže za karcinom), određene genomske promjene (ili biomarkeri) moraju se istražiti kod pacijenata sa NSCLC kako bi se predvidio odgovor na terapijski ciklus.
Ključne onkogene mutacije kod NSCLC

  • Preuređenje ALK gena: Preuređivanje gena anaplastične limfom kinaze (ALK) dovodi do formiranja ALK fuzionih proteina, koji promovišu nekontrolisani rast i preživljavanje ćelija karcinoma. Uglavnom se opaža kod nepušača ili laganih pušača. Pacijenti pozitivnim nalazom ALK mogu imati koristi od ciljanih terapija koje inhibiraju ALK signalizaciju i indukuju smrt ćelija tumora.

  • Mutacije EGFR:Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) je signalni protein na ćelijskoj membrani. Kada se epidermalni faktor rasta (EGF) veže za EGFR, pokreće rast i diobu ćelija. Mutacije u EGFR rezultiraju kontinuiranom signalizacijom, što dovodi do formiranja tumora. NSCLC pacijenti sa EGFR mutacijama mogu imati koristi od ciljanih terapija koje blokiraju EGFR signalizaciju i indukuju smrt ćelija karcinoma.

  • Fuzija gena ROS1: Prisutna u 1-2% slučajeva NSCLC, ROS1 je tirozin kinaza uključena u regulaciju rasta i proliferacije ćelija. Kada dođe do fuzije gena ROS1, ćelije karcinoma rastu i dijele se nekontrolisano. Ova promjena se najčešće uočava kod mladih nepušača sa NSCLC. Pacijenti sa fuzijom gena ROS1 mogu imati koristi od ciljanih terapija koje inhibiraju aktivnost ROS1.

  • Promjene RET gena: Fuzije i mutacije RET gena su ključni onkogeni pokretači kod različitih karcinoma, uključujući NSCLC. Oko 1-2% slučajeva NSCLC ima RET fuzije. Pacijenti sa promjenama RET gena mogu imati koristi od selektivnih RET-ciljanih terapija, koje nude bolju kliničku efikasnost i podnošljivost u poređenju sa multi-ciljanim TKI.

  • NTRK: Fuzije NTRK gena su veoma rijetke kod NSLC, javljaju se u <1% slučajeva. Uprkos njihovoj niskoj učestalosti, one su veoma efikasne, pri čemu inhibitori TRK pokazuju značajan i trajan odgovor kod pacijenata sa tumorima izazvanim NTRK.

  • BRAF: BRAF mutacije se nalaze u približno 1–3% slučajeva NSLC, pri čemu je V600E mutacija klinički najrelevantnija. Ova mutacija aktivira MAPK put, a pacijenti mogu imati koristi od BRAF inhibitora, često u kombinaciji sa MEK inhibitorima.

  • MET: Promene MET receptora, posebno mutacije preskakanja eksona 14, prisutne su u oko 3–4% slučajeva NSLC. Ove mutacije spriječavaju degradaciju MET receptora, što rezultira održivim onkogenim signaliziranjem. MET inhibitori su pokazali obećavajuće rezultate u ovoj podgrupi.

Dok istraživanja napreduju, nove onkogene mutacije se istražuju kako bi se poboljšala dijagnostika i liječenje NSCLC, sa ciljem efikasnijih i personalizovanih terapijskih strategija.
Drugi biomarkeri

  • Ekspresija PD-L1: PD-L1 je regulatorni molekul koji se može eksprimirati na ćelijama tumora, inhibirajući imune odgovore posredovane T-ćelijama. Zbog svoje uloge u usmjeravanju odluka o terapijskom ciklusu, ekspresija PD-L1 se smatra prediktivnim biomarkerom.

Reference:

1. Planchard D et al. “Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic NSCLC: an open-label, multicentre phase 2 trial.” Lancet Oncol. 2016;17(7):984-993. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30146-2

2. Paik PK et al. “Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations.” J Clin Oncol. 2011;29(15):2046-2051. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.33.1280

3. Wolf J et al. “Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer.” N Engl J Med. 2020;383:944-957. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002787

4. Awad MM et al. “MET Exon 14 Alterations in NSCLC: Clinical Characteristics and Emerging Therapies.” J Clin Oncol. 2016;34(7):721-730. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448

5. Drilon A et al. “Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.” N Engl J Med. 2018;378(8):731-739. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714448

6. Solomon JP et al. “NTRK fusion detection acros
Da li ste sigurni?