Spinalna mišićna atrofija (SMA) je genetski poremećaj koji utiče na nerve (motorne neurone) odgovorne za kontrolu pokreta mišića. Kod osoba sa SMA, motorni neuroni kičmene moždine ne funkcionišu kako treba, što dovodi do slabosti mišića i degeneracije.
Motorni neuroni, posebno u prednjem rogu, oslanjaju se na protein koji se zove SMN (Survival Motor Neuron), koji je kritičan za signalizaciju motornih neurona. Dok je SMN sinteza kodirana genima SMN-1 i SMN-2, primarni izvor funkcionalnog SMN proteina je SMN-1 gen. To je zato što gen SMN-2 ima supstituciju timina za citozin na egzonu-7. Ova jedina razlika znači da se exon-7 često preskače tokom spajanja mRNK, što dovodi do nestabilnog i skraćenog proteina koji se brzo razgrađuje.
SMN-2 gen proizvodi samo oko 10% funkcionalnog SMN proteina. Zbog toga mutacije ili delecije u SMN-1 genu značajno smanjuju količinu SMN proteina, što je ključno za funkciju motornog neurona.
SMA je autozomno recesivni genetski poremećaj uzrokovan mutacijama ili brisanjem gena SMN-1. Više od 90% slučajeva uključuje brisanje. Ako su oba roditelja nosioci, njihovo dijete ima 25% šanse da bude pogođeno i 50% šanse da bude nosilac. Pošto SMN-2 gen postaje jedini izvor SMN proteina, težina bolesti varira u zavisnosti od broja kopija SMN-2 gena. Veći broj kopija SMN-2 povezan je sa blažim simptomima.
Broj kopija gena SMN-2 obično korelira sa tipovima SMA na sljedeći način:
- Tip 0: 1 kopija
- Tip 1: 2 kopije
- Tip 2: 3 kopije
- Tip 3: 3-4 kopije
- Tip 4: 4 ili više kopija
SMA je relativno rijetko stanje, javlja se kod otprilike 1 od 6.000 do 11.000 živorođenih. Oko 50-60% slučajeva je tip 1, dok je incidenca tipova 2, 3 i 4 30%, 10%, odnosno 1%. Incidenca najtežeg oblika, tipa 0, je ispod 1%.
Prevalencija varira u različitim studijama, ali se procjenjuje da je oko 1-2 na 100.000 osoba. Iako tip 1 ima najveću incidencu, njegov kraći životni vijek rezultira manjim udjelom među živim slučajevima. Distribucija među živim pacijentima sa SMA je približno:
- Tip 1: 14%
- Tip 2: 51%
- Tip 3: 35%
Simptomi SMA variraju u zavisnosti od nivoa SMN proteina. Bolest počinje denervacijom alfa motornih neurona u prednjem rogu kičmene moždine, što dovodi do atrofije mišića. Ovo rezultira opštom slabošću, gubitkom motoričke funkcije i sposobnosti kretanja. Komplikacije uključuju skoliozu, rekurentnu pneumoniju, poteškoće u hranjenju, respiratornu insuficijenciju i poremećaje kretanja.
Noge su više pogođene nego ruke, a proksimalni mišići su više pogođeni od distalnih. Kognitivne funkcije su obično normalne ili iznad prosjeka kod pacijenata sa SMA.
- Tip 0 je veoma rijedak i težak tip SMA sa simptomima koji počinju pre rođenja. Pri rođenju, novorođenče ima jaku slabost i otežano disanje i hranjenje.
- Tip 1 (Verdnig-Hoffmannova bolest): Simptomi se javljaju prije 6 mjeseci starosti, često već u prva 3 mjeseca. Ovo je najteži oblik, karakteriše ga progresivna slabost mišića, hipotonija, teškoće u hranjenju i respiratorni distres. Većina pacijenata ne preživi duže od 18 mjeseci zbog komplikacija kao što je respiratorna insuficijencija.
- Tip 2 (hronični infantilni oblik): Simptomi se javljaju između 6-18 mjeseci, obično se predstavljaju kao zastoji u razvoju. Pacijenti se mogu boriti sa sjedenjem ili stajanjem bez podrške. Respiratorne komplikacije i deformiteti skeleta su česti, a životni vijek se kreće od 2 do 30 godina.
- Tip 3 (Kugelberg-Velanderov sindrom): Simptomi se javljaju nakon 18 mjeseci i uključuju sporo napredovanje mišićne slabosti, prvenstveno u proksimalnim mišićima. Većina pacijenata održava sposobnost hodanja ili sjedenja, ali može imati poteškoća da se penje uz stepenice. Očekivano trajanje života je obično normalno.
- Tip 4 (SMA kod odraslih): Simptomi počinju u 30-im godinama i podsjećaju na tip 3. To je benigni oblik sa normalnim životnim vijekom
- Slabost u rukama i nogama
- Poteškoće u kretanju
- Tremor mišića ili trzanje
- Problemi sa gutanjem
- Otežano disanje
- Tehnike za pomoć pri kretanju i disanju
- Cijevi za hranjenje i preporuke za ishranu
- Operacija za probleme sa kičmom ili zglobovima
Reference:
1. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71;2. Prior TW. Genet Med. 2010; 12:145–152; 3. Crawford TO and Pardo CA. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110.
2. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71
3. Aronson JK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:243–245
4. Sugarman EA, et al. Eur J Hum Genet. 2012; 20:27–32
5. Markowitz JA, et al. Pediatr Neurol. 2012; 46:1–12
6. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy.
7. Prior TW. Genet Med. 2010; 12: 145–152
8. Swoboda K et al. J Clin Invest. 2011; 121:2978–2981
9. Lorson CL et al. PNAS 1999; 96:6307–6311
10. Viollet L and Melki J. Handbook of Clin Neuro: Ped Neuro Part III. 2013; 113:8
11. Dubowitz V. Eur J Ped Neuro. 1999; 3:49–51
12. Butchbach M. Front Mol Biosci. 2016; 3:7
13. Crawford TO et al. PLOS. 2012; 7:4
14. Munsat T. Neuromuscul Disord. 1991; 1:81
15. Munsat T and Davies K. Neuromuscul Disord. 1992; 2:423–428
16. Bladen CL, et al. J Neurol. 2014; 261:152–163
17. Bharucha-Goebel D, Kaufmann P. Treatment Advances in Spinal Muscular Atrophy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17:91
18. Crawford T, et al. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110
19. Hamilton G et al. Trends Mol Med. 2013; 19:40–50
20. Martínez-Hernández R et al. J Pathol 2013; 229:49–61
21. Bricceno KV et al. Hum Mol Genet. 2014; 23:4745–4757
22. Wijngaarde CA et al. Orph J Rare Dis. 2017; 12:67
23. Hua Y et al. Nature 2011; 478:123–126
24. Heier CR et al. Hum Mol Genet 2010; 19:3906–3918
25. Schreml J et al. Eur J Hum Genet. 2013; 21:643–652
26. Vitte JM et al. Am J Pathol. 2004; 165:1731–1741
27. Szunyogova E et al. Sci Rep. 2016; 6:34635
28. Gombash SE et al. Hum Mol Genet. 2015; 24:3847–3860
29. https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/spinal-muscular-atrophy