Oftalmologija
Autor: Dr sci. med. Biljana Milojko Šćepović
Klinički centar Crne Gore
Dijabetički makularni edem (DME) predstavlja abnormalno skupljanje tečnosti u subretinalnim ili intraretinalnim prostorima makule i dovodi do ozbiljnog oštećenja centralnog vida [1]. Takođe je osnovni uzrok oštećenja vida dijabetičara i direktno ukazuju na prisutnost pretkliničkih mikro i makrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom.
Nekoliko uzroka doprinosi patogenezi DME-a, uključujući hipoksiju i oksidativni stres, pojačanu regulaciju VEGF-a, promjenu krvno-retinalne barijere (BRB), leukostazu retinalnih vena, gubitak pericita i vaskularnu hiperpermeabilnost [2, 3].
U normalnim fiziološkim uslovima, BRB reguliše ulazak tečnosti i drenažu molekula i održava retinu u dehidriranom i transparentnom stanju [1]. Do raspada BRB dolazi tokom rane DR i dovodi do lokalizovane vaskularne hiperpermeabilnosti i edema retine [3,4].
DME je povezan sa disfunkcijom pigmentnog epitela retine (RPE) i poremećenim transportom vode iz subretinalnog prostora u horiokapilaris [5, 6]. Aktivacija Müllerovih ćelija i mikroglija inicira upalu retine [10, 11]. Mikroglije neprestano nadziru fiziološko mikrookruženje, a njihova aktivacija je znak upalnog procesa tokom akutne povrede. [42]. Ishemija i upala mogu promijeniti kalijeve kanale Müllerovih ćelija i uzrokovati nakupljanje intraćelijske tečnosti [13, 44]. Retinalne Müllerove ćelije takođe proizvode VEGF, faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β) i prostaglandine u prisustvu inflamacije i hipoksije, svi oni pogoršavaju vaskularnu hiperpermeabilnost [8, 45].
Optička koherentna tomografija (OCT) omogućila nam je detaljnu analizu promjene u slojevima retine i horoidee. Tehnički napredak je povećao rezoluciju OCT-a. [1]. Oftalmolozi u kliničkoj praksi radi kvalitetnijeg terapijskog pristupa koriste OCT klasifikaciju različitih tipova DME: tip difuznog zadebljanja (spužvasto difuzno zadebljanje mrežnjače), tip cistoidnog makularnog edema (CME) i tip serozne ablacije retine (SRD).
OCT klasifikacija DME i otkrivanje određenih biomarkera pomaže kako u dijagnostikovanju bolesti u ranoj fazi, tako i u predviđanju odgovora na liječenje dijabetičkog makularnog edema.
U daljem tekstu biće predstavljeni biomarkeri koji karakterišu DME:
1. Debljina centralnog podpolja (CST-central subfield thickness) može se lako izmjeriti na SD-OCT, a mjerenje CST je značajno u procjeni stepena DME. Kada se debljina retine poveća iznad granice sposobnosti njenog istezanja, to može dovesti do oštećenja bipolarnih aksona samim tim i do smanjenog prenosa vizuelnog signala. Stoga, uprkos rezoluciji, povećanje vidne oštrine može biti suboptimalno. Često je povlačenje DME praćeno atrofijom makule zbog trajnog oštećenja fotoreceptora. Važno je uzeti u obzir da CST nije pouzdan pokazatelj oštrine vida.
2. Dezorganizacija unutarnjih slojeva retine (DRIL - Disorganization of the retinal inner layers) definiše se kao nemogućnost razlikovanja kompleksa sloja ganglijskih ćelija: unutrašnji pleksiformni sloj, unutrašnji nuklearni sloj i spoljni pleksiformni sloj. Utvrđeno je da je DRIL pouzdan biomarker za prognozu vidne oštrine kod DME.
3. Subfovealna debljina horoidee (subfoveal choroidal thickness) je osnovni indikator odgovora na anti-VEGF terapiju. Pretpostavlja se da pacijenti sa većom debljinom horoidee imaju intaktni horiokapilaris, a time i manje ishemičnu spoljnu mrežnjaču. To znači da je funkcija fotoreceptora dobro očuvana u ovim očima, što objašnjava superiorne vizuelne rezultate nakon anti-VEGF terapije.
4. Spoljni segment fotoreceptora (PROS- Photoreceptor outer segment) definiše se kao dužina između spoja unutrašnjeg i spoljnjeg segmenta fotoreceptora i RPE. Studije su pokazale da dužina PROS-a korelira bolje od debljine makularne fovee sa vidnom oštrinom kod pacijenata sa DME. PROS se može smatrati važnim prognostičkim biomarkerom u očima sa DME.
5. Hiperreflektivna žarišta retine (HRF Hyperreflective retinal foci) pojavljuju se kao intraretinalne hiperrefleksne tačke na OCT-u kod pacijenata s retinalnim patologijama kao što je DME. HRF predstavljaju subkliničke lipoproteine (albumin i fibrin) koji izlaze iz krvnih sudova nakon razgradnje unutrašnje krvno-retinalne barijere.[8,9] HRF mogu se smanjiti nakon liječenja anti-VEGF terapijom i kortikosteroidnim implantima. U nedavnoj studiji pokazalo se da kortikosteroidni implantati imaju bolje rezultate u poređenju sa anti-VEGF agensima. [46]
Hiperreflektivna horoidalna žarišta (HCF - Hyperreflective choroidal foci) koja su nedavno opisana, predstavljaju žarišta koja se vide u slojevima horoide pri DME. [12] Vjeruje se da su HCF migrirali iz retine u horoidalne slojeve s prekidom ELM i EZ. Prisutnost HCF je loš prognostički znak u pogledu oštrine vida.
6. Intraretinalni cistoidni prostori - njihova veličina i položaj relevantni su za funkcionalne ishode pacijenata s DME-om. [10,11] Cistoidni prostori u DME-u, za razliku od ciste u cistoidnom makularnom edemu (CME), mogu uzrokovati oštećenje fotoreceptora i uticati na vidnu oštrinu.
Liječenje anti-VEGF terapijom dovodi do smanjenja broja i veličine ONL cista smanjenjem propusnosti unutrašnje krvno-retinalne barijere. To je bilo povezano s poboljšanjem najbolje korigovane vidne oštrine i mikroperimetrijske osjetljivosti retine.[13]
Intraretinalni cistoidni prostori mogu se kategorisati na temelju njihove veličine. Velike ciste (>200 µm) povezane su s lošom vizuelnom prognozom i u korelaciji su sa opsegom makularne ishemije. [14]
7. Poremećenost ELM (External limiting membrane and ellipsoid zone disruption) može biti različitog stepena: djelimično poremećen ili potpuno poremećen. Integritet vanjskih slojeva retine je direktan pokazatelj zdravlja retinalnih fotoreceptora i RPE.
8. Gubitak paralelizma slojeva (Loss of parallelism) i bez značajnog prisustva tečnosti je loš prognostički znak i daje slabiji vizuelni efekat na sprovedeno liječenje.
Analiza stanja makule i retine kod dijabetičara može se kvalitetno dopuniti OCT angiografijom (OCTA). OCTA je dijagnostička metoda koji pruža detaljne informacije o retinohoroidalnoj mikrovaskularizaciji, otkriva kapilarnu neprokrvljenost, prisustvo kolaterala, neovaskularizaciju retine i glave živca, kao i abnormalnosti u foveolarnoj avaskularnoj zoni (Foveal avascular zone -FAZ) [15.16] Prednost OCTA je u tome sto može pojedinačno analizirati svaki od tri retinalna kapilarna pleksusa koji je važan za razumijevanje patofizioloških promjena u DR. Na strukturnom OCT-u razlikujemo IRMA (Intraretinal microvascular abnormalities) i NVE( Neovascularization of the retina elsewhere). IRMA ima signal ispod ILM, dok su NVE šupljine protoka iznad ILM i biće vidljive u preretinalnom prostoru. [17.19]
Gustina vaskularizacije (VD –vascular density) definisana je kao odnos površine krvnih sudova prema ukupnoj izmjerenoj površini. Ova gustina je smanjena u površinskom kapilarnom pleksusu (SCP) i u dubokom kapilarnom pleksusa (DCP) kod bolesnika sa DR. VD se smanjuje i kod dijabetičara bez DR. [18] To se pripisuje činjenici da parafovealna kapilarna neperfuzija u DCP-u može biti rani znak DR. VD je nepromijenjen poslije injekcija deksametazona u SCP i DCP, ali povećavan u horiokapilarisu.[20]
Istraživanja su pokazala da je međukapilarni razmak veći i osjetljiviji parametar od VD i FAZ za otkrivanje ranog kapilarnog ispadanja ili područja neperfuzije. Veći FAZ-ovi viđeni su na ploči dubokog pleksusa kod OCTA skeniranja pacijenata s dijabetesom bez obzira na DR [21]. Takođe je značajno veći FAZ primijećen kod očiju s DRIL-om u poredjenju sa očima bez DRIL-a.
Fraktalna analiza ispituje mikrovaskularne promjene i geometrijske promjene vaskularizacije retine. Fraktalna dimenzija u oba sloja SCP-a i DCP-a je pokazala značajno smanjenje kod dijabetičkih očiju u poređenju s normalnim kontrolnim subjektima. [21,22]
Značajno je da OCTA, za razliku od FAG, nije pod uticajem curenja i može jasno ocrtati abnormalnu vaskularizaciju i kapilarna neperfuzijska područja. Ove studije sugerišu da širokougaona OCTA ima potencijal da zamijeni ultraširoko polje FAG (ultra–wide-field fluorescein angiography FFA) u budućnosti u dijagnostici i praćenje promjena u DR.
Liječenje DME
Liječenje u fazi DR prije pojave komplikacije nažalost ne postoji, osim kontrole glikemije. [24,25]
1. Laser fotokoagulacija kao lokalni tretman za DME koristi se kako bi smanjili stepen gubitka vida. Difuzni tip zadebljanja DME manje reaguje na laser tretman, jer samo 15% pokazalo je poboljšanje vida [26,]. Nastali skotomi nakon laser tretmana naveli su mnoge kliničare da daju prednost intravitrealnim injekcijama u liječenju DME.[27]
2. Intravitrealne injekcije anti-VEGF su standardna terapija za većinu bolesnika s DME [28-31]. Ovi tretmani za DME takođe usporavaju napredovanje DR-a, daju poboljšanje kod bolesnika s proliferativnim DR-om na početku [32]. Što se tiče morfoloških nalaza osnovanih na OCT-u, efikasni su kod difuznog tipa DME-a [33,34], kao i kod cistoidnog DME-a [35]. Tip SRD koji je povezan sa spoljnom ograničavajućom membranom kao i oštećenjem RPE, nije dobro reagovao na anti-VEGF agense [34, 36].
3. Liječenje kortikosteroidima ima cilj da djeluje na različite mehanizme od onih na koje ciljaju anti-VEGF agensi [27]. Intravitrealne injekcije triamcinolona bile su efikasne za rješavanje cista kod cistoidnog tipa DME [37]. Intraretinalne ciste u ovom tipu DME-a nastaju likvefakcijom i nekrozom Müllerovih ćelija, povezanih s proizvodnjom prostaglandina i upalnih citokina, tako da bi veća efikasnost steroida mogla biti zato što oni smanjuju oticanje Müllerovih ćelija. [42,43,38] Primijećeno je da je intravitrealna injekcija triamcinolona efikasnija od anti-VEGF terapije u smanjenju debljine makule i poboljšanju vida kod pacijenata sa SRD tipom DME [39]. Injekcijski implantat deksametazona u očima sa SRD, bez HF-a i kontinuiranom elipsoidnom zonom u fovei, takođe daje odlične rezultate. [48] SRD tip DME je povezan s hipoksijom i upalom, pa time može objasniti veću efikasnost steroida u ovom tipu DME [39]. Primjena intravitrelno kortikosteroida često dovodi do komplikacija poput povišenog očnog pritiska i katarakte.
[40.41].
4. Slabi efekta anti VEGF terapije kod pojedinih oblika DME (SRT) kao i komplikacije
koje izazivaju kortikosteroidi, uticalo je na dalju potragu u liječenju vaskularnih
bolesti mreznjače i na pojavu lijeka sa dualnom inhibicijom Ang-2 i VEGF-A.
Istraživanja su pokazala da dualna inhibicija dovodi do poboljšanja BCVA (najbolje
korigovane vidne oštrine) na 3,6 slova u odnosu na anti VEGF terapiju kod
pacijenata sa DME, takođe je efikasnija kod teške DR, smanjuje centralnu makularnu
debljinu i duže održava efekat.[47.48] Dualna inhibicija je usmjerena na
uspostavljanje vaskularne stabilnosti pospješivanjem pokrivenosti pericitima,
ojačavanjem veza među endotelijalnim ćelijama i smanjenje perivaskularne
inflamacije i senzitivnosti na VEGF, inhibicijom Ang-2.
Upala ima važnu ulogu u patogenezi DME-a, ali se razlikuje kod fenotipova DME-a utvrđene OCT-om. Ne postoje još uvijek jednoglasni stavovi u liječenju DME na bazi OCT dijagnostike, jer upala nije jedini mehanizam u patogenezi DME-a, ali otvara mogućnosti za dalja istraživanja.
Literatura:
1. Daruich A., Matet A., Moulin A., et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Progress in Retinal and Eye Research. 2018;63:20–68.
2. Ascaso F. J., Huerva V., Grzybowski A. The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases. Mediators of Inflammation. 2014;2014:6.
3. Duh E. J., Sun J. K., Stitt A. W. Diabetic retinopathy: current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight. 2017;2
4. Tang J., Kern T. S. Inflammation in diabetic retinopathy. Progress in Retinal and Eye Research. 2011;30(5):343–358.
5. Rizzolo L. J., Peng S., Luo Y., Xiao W. Integration of tight junctions and claudins with the barrier functions of the retinal pigment epithelium. Progress in Retinal and Eye Research. 2011;30(5):296–323.
6. Simo R., Villarroel M., Corraliza L., Hernandez C., Garcia-Ramirez M. The Retinal Pigment Epithelium: Something More than a Constituent of the Blood-Retinal Barrier—Implications for the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2010;2010:15.
7. Kim J. T., Lee D. H., Joe S. G., Kim J. G., Yoon Y. H. Changes in choroidal thickness in relation to the severity of retinopathy and macular edema in type 2 diabetic patients. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2013;54(5):3378–3384.
8. Ascaso F. J., Huerva V., Grzybowski A. The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases. Mediators of Inflammation. 2014;2014:6.
9. Duh E. J., Sun J. K., Stitt A. W. Diabetic retinopathy: current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight. 2017;2(14, article e93751)
10. Sorrentino F. S., Allkabes M., Salsini G., Bonifazzi C., Perri P. The importance of glial cells in the homeostasis of the retinal microenvironment and their pivotal role in the course of diabetic retinopathy. Life Sciences. 2016;162:54–59.
11. Abcouwer S. F. Müller cell-microglia cross talk drives neuroinflammation in diabetic retinopathy. Diabetes. 2017;66(2):261–263.
12. Simo R., Villarroel M., Corraliza L., Hernandez C., Garcia-Ramirez M. The Retinal Pigment Epithelium: Something More than a Constituent of the Blood-Retinal Barrier—Implications for the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2010;2010:15.
13. Reichenbach A., Bringmann A. New functions of Müller cells. Glia. 2013;61(5):651–678.
14. Portillo J. C., Lopez Corcino Y., Miao Y., et al. CD40 in retinal Müller cells induces P2X7-dependent cytokine expression in macrophages/microglia in diabetic mice and development of early experimental diabetic retinopathy. Diabetes. 2017;66(2):483–493.
15. Falavarjani KG, Sarraf D. Optical coherence tomography angiography of the retina and choroid; current applications and future directions. J. Curr. Ophthalmol. 2017;29:1–4.
16. Khadamy J, Aghdam K, Falavarjani K. An update on optical coherence tomography angiography in diabetic retinopathy. J. Ophthalmic Vis. Res. 2018;13:487.
17. Mirshahi R, et al. Foveal avascular zone segmentation in optical coherence tomography angiography images using a deep learning approach. Sci. Rep. 2021;11:1031.
18. Pramil V, Levine ES, Waheed NK. Macular vessel density in diabetic retinopathy patients: How can we accurately measure and what can it tell us? Clin. Ophthalmol. 2021;15:1517–1527.
19. Chen S, Moult EM, Zangwill LM, Weinreb RN, Fujimoto JG. Geometric perfusion deficits: A novel OCT angiography biomarker for diabetic retinopathy based on oxygen diffusion. Am.J.Ophthalmol. 2021;222:256–270.
20. Masters BR. Fractal analysis of the vascular tree in the human retina. Annu. Rev. Biomed.Eng. 2004;6:427–452.
21. Gilda Cennamo, Daniela Montorio, Federica Fossataro, Claudia Fossataro, Fausto Tranfa, Evaluation of vessel density in disorganization of retinal inner layers after resolved diabetic macular edema using optical coherence tomography angiography
22. Bhardwaj S, et al. Value of fractal analysis of optical coherence tomography angiography in various stages of diabetic retinopathy. Retina. 2018;38:1816–1823.
23. Alam M, Le D, Lim JI, Yao X. Vascular complexity analysis in optical coherence tomography angiography of diabetic retinopathy. Retina. 2021;41:538–545.
24. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew E. Y., et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine. 2010;363(3):233–244.
25. Chung Y. R., Park S. W., Choi S. Y., et al. Association of statin use and hypertriglyceridemia with diabetic macular edema in patients with type 2 diabetes and diabetic retinopathy. Cardiovascular Diabetology. 2017;16(1):p. 4.
26. Lee C. M., Olk R. J. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results. Ophthalmology. 1991;98(10):1594–1602.
27. Amoaku W. M., Saker S., Stewart E. A. A review of therapies for diabetic macular oedema and rationale for combination therapy. Eye. 2015;29(9):1115–1130.
28. Virgili G., Parravano M., Evans J. R., Gordon I., Lucenteforte E. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;6, article Cd007419
29. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells J. A., Glassman A. R., et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. The New England Journal of Medicine. 2015;372(13):1193–1203.
30. Wells J. A., Glassman A. R., Ayala A. R., et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two-year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial. Ophthalmology. 2016;123(6):1351–1359.
31. Bressler N. M., Beaulieu W. T., Maguire M. G., et al. Early response to anti-vascular endothelial growth factor and two-year outcomes among eyes with diabetic macular edema in protocol T. American Journal of Ophthalmology. 2018;195:93–100.
32. Bressler S. B., Liu D., Glassman A. R., et al. Change in diabetic retinopathy through 2 years: secondary analysis of a randomized clinical trial comparing aflibercept, bevacizumab, and ranibizumab. JAMA Ophthalmology. 2017;135(6):558–568.
33. Kim M., Lee P., Kim Y., Yu S. Y., Kwak H. W. Effect of intravitreal bevacizumab based on optical coherence tomography patterns of diabetic macular edema. Ophthalmologica. 2011;226(3):138–144.
34. Shimura M., Yasuda K., Yasuda M., Nakazawa T. Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical coherence tomographic patterns of patients with diffuse diabetic macular edema. Retina. 2013;33(4):740–747.
35. Wu P. C., Lai C. H., Chen C. L., Kuo C. N. Optical coherence tomographic patterns in diabetic macula edema can predict the effects of intravitreal bevacizumab injection as primary treatment. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2012;28(1):59–64.
36. Seo K. H., Yu S. Y., Kim M., Kwak H. W. Visual and morphologic outcomes of intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema based on optical coherence tomography patterns. Retina. 2016;36(3):588–595.
37. Shimura M., Yasuda K., Nakazawa T., et al. Visual outcome after intravitreal triamcinolone acetonide depends on optical coherence tomographic patterns in patients with diffuse diabetic macular edema. Retina. 2011;31(4):748–754.
38. Reichenbach A., Wurm A., Pannicke T., Iandiev I., Wiedemann P., Bringmann A. Müller cells as players in retinal degeneration and edema. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007;245(5):627–636
39. Liu Q., Hu Y., Yu H., et al. Comparison of intravitreal triamcinolone acetonide versus intravitreal bevacizumab as the primary treatment of clinically significant macular edema. Retina. 2015;35(2):272–279.
40. Yang Y., Bailey C., Loewenstein A., Massin P. Intravitreal corticosteroids in diabetic macular edema: pharmacokinetic considerations. Retina. 2015;35(12):2440–2449.
41. Beck R. W., Edwards A. R., Aiello L. P., et al. Three-year follow-up of a randomized trial comparing focal/grid photocoagulation and intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema. Archives of Ophthalmology. 2009;127(3):245–251
42. Arroba A. I., Valverde A. M. Modulation of microglia in the retina: new insights into diabetic retinopathy. Acta Diabetologica. 2017;54(6):527–533.
43. Spaide R. F. Retinal vascular cystoid macular edema: review and new theory. Retina. 2016;36(10):1823–1842.
44. Bringmann A., Pannicke T., Grosche J., et al. Müller cells in the healthy and diseased retina. Progress in Retinal and Eye Research. 2006;25(4):397–424.
45. Eichler W., Yafai Y., Wiedemann P., Reichenbach A. Angiogenesis-related factors derived from retinal glial (Müller) cells in hypoxia. Neuroreport. 2004;15(10):1633–1637.
46. Chatziralli I. P., Sergentanis T. N., Sivaprasad S. Hyperreflective foci as an independent visual outcome predictor in macular edema due to retinal vascular diseases treated with intravitreal dexamethasone or ranibizumab. Retina. 2016;36(12):2319–2328.
47. Hiromi Ohara, Yosuke Harada, Tomona Hiyama, Ayako Sadahide, Akira Minamoto,Yoshiaki Kiuchi, Robert R. Birge, Faricimab for Diabetic Macular in Patients Refractory to Ranibizumab or Aflibercept Medicina (Kaunas). 2023 Jun; 59(6): 1125.
48. Sahni J, Patel SS, Dugel PU, Khanani AM, Jhaveri CD, Wykoff CC, Hershberger VS, Pauly-Evers M, Sadikhov S, Szczesny P, Schwab D, Nogoceke E, Osborne A, Weikert R, Fauser ,Simultaneous Inhibition of Angiopoietin-2 and Vascular Endothelial Growth Factor-A with Faricimab in Diabetic Macular Edema: BOULEVARD Phase 2 Randomized Trial ,Ophthalmology. 2019 Aug;126(8):1155-1170.
M-ME-00000624